AEEA-Perspectivas de inscrição na AEEA

O grupo carboxila terminal da molécula a torna fracamente ácida (pKa ≈ 3,2) e ioniza completamente em íons carboxilato (- COO ⁻) em pH fisiológico (7,4). Esta característica pode ser utilizada para projetar mecanismos de liberação de ADC dependentes do pH, especialmente no microambiente tumoral e no direcionamento de organelas ácidas intracelulares, mostrando perspectivas promissoras.
O princípio da liberação dependente do pH: Os valores de pH do microambiente tumoral (pH 6,5-7,0) e dos lisossomas (pH 4,5-5,0) são significativamente inferiores aos dos tecidos normais (pH 7,4). Ao utilizar as propriedades instáveis ​​de certas ligações químicas sob condições ácidas, como ligações hidrazona, ligações aldeído e ligações éter vinílico, a liberação direcionada pode ser alcançada. O grupo carboxilato nesta molécula pode servir como parte de uma "troca sensível ao pH": por exemplo, conectando um grupo carboxila a uma molécula contendo amino através de uma ligação sensível ao pH (como cis aconitina), esta ligação pode ser hidrolisada sob condições ácidas para liberar drogas. Alternativamente, os grupos carboxila podem formar complexos de coordenação com íons metálicos, que se dissociam sob condições ácidas.
Estratégia de design específica: ① Sistema sinérgico hidrazona carboxila: O grupo carboxila da molécula é ativado e reage com uma droga contendo cetona (como a doxorrubicina) para formar uma ligação hidrazona. A meia-vida da hidrólise da ligação hidrazona é de cerca de 1 hora em pH 5,0, enquanto é estável em pH 7,4. A ligação éter no ligante aumenta a hidrofilicidade, expondo totalmente a ligação hidrazona a ambientes ácidos. ② Estratégia de hidrólise ácida de quelação de metal: Utilizando a capacidade de coordenação de grupos carboxila com Fe ³ ⁺ ou Zn ² ⁺, uma rede de coordenação de polifenol metálico é construída. Sob condições ácidas, a ligação de coordenação é quebrada, liberando o fármaco encapsulado. ③ Auto-eliminação responsiva ao pH: Conecte o grupo amino da molécula ao medicamento PABC, mas a ligação aminoéster do PABC é estável sob condições ácidas, portanto, a estratégia requer a introdução de grupos adicionais sensíveis ao pH (como anidrido dimetil maleico). Experimentos de liberação in vitro mostraram que a taxa de liberação poderia atingir 85% em 24 horas em pH 5,0 e era inferior a 10% em pH 7,4. Esta liberação dependente do pH é particularmente adequada para ADC direcionado ao lisossomal e administração de drogas intersticiais tumorais, o que pode aumentar ainda mais a seletividade tumoral.