Peptídeo de droga

Peptídeos medicamentosos são uma classe de compostos compostos por aminoácidos ligados por ligações peptídicas, normalmente consistindo de 2 a 50 aminoácidos, desenvolvidos para uso como medicamentos terapêuticos. Eles se enquadram entre os medicamentos químicos tradicionais de moléculas pequenas (peso molecular<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10.000 Da), e constituem uma importante categoria de medicamentos.
 

Principais recursos e vantagens:
1. Alta especificidade e potência: Os medicamentos peptídicos podem se ligar seletivamente a alvos (como receptores e enzimas) como ligantes naturais (como hormônios e citocinas), de modo que geralmente têm fortes efeitos terapêuticos e efeitos colaterais relativamente pequenos.
2. Boa segurança: Os peptídeos são finalmente metabolizados em aminoácidos no corpo, geralmente sem toxicidade acumulada, e os metabólitos são inofensivos.
3. Projetos diversos: Ao organizar e combinar sequências de aminoácidos, peptídeos com estruturas e funções espaciais específicas podem ser projetados para atingir alvos "não medicamentosos" que são difíceis de serem atuados pelas pequenas moléculas tradicionais.
 

Principais desafios:
1. Dificuldade de administração oral: É facilmente degradado por enzimas do trato gastrointestinal e difícil de ser absorvido pela parede intestinal.
2. Fraca estabilidade plasmática: facilmente hidrolisado por proteases no sangue, resultando em meia-vida-curta.
3. Baixa permeabilidade da membrana: Geralmente é difícil penetrar na membrana celular, por isso atua principalmente em alvos na superfície celular (como GPCRs, canais iônicos).
Para superar esses desafios, o desenvolvimento de medicamentos muitas vezes emprega estratégias como modificações químicas (como PEGuilação, modificação da cadeia de ácidos graxos, ciclização, introdução de D-aminoácidos), novos sistemas de distribuição de medicamentos (como injeções, inaladores, adesivos transdérmicos) e desenvolvimento de medicamentos acoplados a peptídeos.
 

Principais categorias e exemplos de peptídeos medicamentosos
Alguns peptídeos de drogas pesadas ou representativas classificados por campo terapêutico:
1. Campo de doenças metabólicas
Um dos campos de maior sucesso de medicamentos peptídicos.
·Agonista do receptor do peptídeo-1 semelhante ao glucagon:
·Liraglutida,semaglutida, dulaglutida: são análogos do GLP-1 que ativam os receptores do GLP-1 para promover a secreção de insulina, inibir a secreção de glucagon, retardar o esvaziamento gástrico e reduzir o apetite de maneira dependente da concentração de glicose. É usado no tratamento de diabetes tipo 2 e obesidade. A simeglutida (nome comercial Wegovy/Ozempic) é atualmente um dos medicamentos mais conceituados.

A semaglutida é um agonista do GLP-1R de ação prolongada, seletivo e competitivo que pode penetrar a barreira hematoencefálica. A semaglutida ativa o GLP-1R para promover a secreção de insulina, inibir o esvaziamento gástrico e o apetite, ao mesmo tempo que melhora a autofagia, inibindo o estresse oxidativo e a apoptose. A semaglutida também regula a função mitocondrial e o metabolismo lipídico (como a redução da produção de gordura de novo no fígado). A semaglutida tem atividades como redução do açúcar no sangue, perda de peso, neuroproteção (como melhoria da função motora em modelos de doença de Parkinson, redução da agregação de alfa-sinucleína) e melhora da esteatose hepática. A semaglutida pode ser utilizada na pesquisa de doenças neurodegenerativas e doenças hepáticas, como

diabetes tipo 2, obesidade, doença de Parkinson, doença hepática gordurosa relacionada ao metabolismo (MASLD) e câncer.

Pesquisa in vitro
1. Experimento de lesão anti A 25-35: semaglutida (1-100 nM; 24 h) aumentou significativamente a taxa de sobrevivência de células SH-SY5Y, aumentou a expressão de proteínas relacionadas à autofagia, como LC3II, Atg7, Beclin-1 e P62, inibiu Bax e regulou positivamente Bcl-2, melhorando a autofagia, inibindo a apoptose e protegendo as células nervosas.
2. Experimento com células de carcinoma espinocelular oral (OSCC): a semaglutida (5-40 μM; 48 h) inibe de forma dependente a proliferação, migração e invasão de células Cal27 e HSC4, regula positivamente a E-caderina e regula negativamente a vimentina, ativa a via de sinalização P38 MAPK (expressão aumentada de p-P38) e induz a apoptose celular.
 

Pesquisa in vivo
Ao realizar experimentos com animais, pode-se escolher a injeção subcutânea ou intraperitoneal.
Modelo de tumor transplantado de carcinoma espinocelular oral (OSCC)
A semaglutida (3 μ mol / kg; injeção subcutânea; 3 vezes por semana; 3 semanas) inibiu significativamente o crescimento do volume tumoral em um modelo de xenoenxerto de carcinoma espinocelular oral de camundongo nu (OSCC), marcadores de proliferação regulados negativamente Ki67 e PCNA, proteína pró-apoptótica Bax regulada positivamente e proteína anti-apoptótica Bcl xL regulada negativamente, e induziu apoptose de células tumorais ativando a via P38 MAPK.
Modelo de doença de Parkinson induzido por MPTP crônico
A semaglutida (25 nmol/kg; injeção intraperitoneal; uma vez a cada 2 dias; 30 dias) melhorou o modelo crônico de doença de Parkinson induzido por MPTP e sua disfunção motora em camundongos, aumentou o número de neurônios positivos para tirosina (TH) na substância negra, reduziu a agregação de alfa-sinucleína e a ativação de células gliais, e reduziu o nível do marcador de estresse oxidativo 4-HNE.
Modelo de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD)
Semaglutida (25 μ g/kg/semana+100 μ g/kg/semana; Injeção subcutânea; Uma vez por semana; No modelo de doença hepática gordurosa associada à disfunção metabólica (MASLD) de camundongos às 11 semanas, o peso, a glicemia e as enzimas hepáticas séricas (ALT, AST, AP) foram reduzidas, a deposição de triglicerídeos hepáticos foi diminuída, a esteatose hepática e o balonismo de hepatócitos foram melhorados, e os marcadores adipogênicos de novo Acaca e Scd1 foi regulado negativamente.
·Insulina e seus análogos:
·Insulina aspártico, insulina detec e insulina tegu: modificam a insulina natural por meio de engenharia genética, alteram seu tempo de início e duração de ação e proporcionam um controle mais flexível e estável da glicemia para pacientes com diabetes.

2. Na área de tratamento de tumores
·Terapia com radionuclídeos receptores peptídicos:
·Lutécio-177 DOTATATE: Utilizado para o tratamento de tumores neuroendócrinos gastrointestinais e pancreáticos positivos para receptores de somatostatina. Os peptídeos (DOTATATE) servem como um “sistema de navegação” visando células tumorais, transportando isótopos radioativos (lutécio 177) como “ogivas” para matar células.
·Peptídeos conjugados citotóxicos:
·Peptídeo Miqin: peptídeo de parede celular encapsulado em lipossomas, utilizado no tratamento de osteossarcoma não metastático, que pode ativar macrófagos para atacar o tumor.
·Peptídeos terapêuticos direcionados:
·Kaffizomibe: um inibidor de proteassoma (tetrapeptidilcetona modificada) usado para tratar mieloma múltiplo.
3. Campo de doenças cardiovasculares
·Análogo do peptídeo natriurético cerebral: Nasilide: peptídeo natriurético tipo B humano recombinante, usado para tratamento intravenoso de insuficiência cardíaca aguda descompensada, pode dilatar os vasos sanguíneos, promover a micção e reduzir a carga cardíaca.
·Peptídeo anticoagulante: Bivalirudina: inibidor direto da trombina (20 aminoácidos) utilizado para anticoagulação na terapia de intervenção coronária percutânea.
4. Campo antibacteriano
·Peptídeos antimicrobianos ou antibióticos peptídicos:
·Daptomicina: um antibiótico peptídico cíclico que mata bactérias Gram-positivas, incluindo Staphylococcus aureus resistente à meticilina, ao interromper o potencial de membrana das células bacterianas.
·Polimixina B/E: um antibiótico peptídico que é um dos medicamentos de "última linha de defesa" para o tratamento de infecções causadas por bactérias Gram negativas multirresistentes-, como Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa.
5. Campos endócrino e reprodutivo
·Análogos do hormônio liberador de gonadotrofina:
·Leuprorrelina e Goserelina: agonistas do GnRH. O uso prolongado pode inibir a secreção da gonadotrofina hipofisária, que é usada para tratar câncer de próstata, câncer de mama, endometriose e puberdade precoce central.
·Análogos da somatostatina:
·Octreotida e Lantreotida: Utilizadas para controlar os sintomas da acromegalia e tratar síndromes relacionadas a tumores gastrointestinais, pancreáticos e neuroendócrinos (como a síndrome carcinoide).
6. No campo das doenças esqueléticas
·Análogos do hormônio da paratireóide:
·Teriparatida e Abalotida: são fragmentos de PTH ou seus peptídeos relacionados que podem promover a formação óssea e são usados ​​para tratar a osteoporose grave.
7. Reagentes de diagnóstico
·Peptídeos marcados radioativos:
·Gálio-68 DOTATATE/DOTATOC: Usado para imagens de tomografia por emissão de pósitrons e diagnóstico de localização de tumores neuroendócrinos que expressam receptores de somatostatina.

Os peptídeos de medicamentos tornaram-se uma parte indispensável do desenvolvimento de medicamentos modernos devido à sua alta seletividade, eficácia e boa segurança. Com o rápido desenvolvimento de tecnologias como peptídeos orais, medicamentos acoplados a peptídeos, peptídeos bifuncionais/multifuncionais e design de peptídeos baseado em computadores e IA, as perspectivas de aplicação de peptídeos de medicamentos serão ainda mais amplas. Eles estão crescendo do “meio termo” entre medicamentos de pequenas moléculas e biomacromoléculas para uma categoria de medicamentos convencional que pode atingir com precisão doenças refratárias e tem vantagens terapêuticas únicas.